I. Oversigt
Et emballagesystem er summen af alle emballagekomponenter, der indeholder og beskytter et farmaceutisk produkt, herunder emballagekomponenter, der kommer i direkte kontakt med lægemidlet og sekundære emballagekomponenter. Denne tekniske vejledning er hovedsageligt anvendelig til emballagesystemet til kemisk injektion. Emballagesystemet til injicerbare stoffer bør være i stand til at bevare integriteten af produktindholdet og samtidig forhindre mikrobiel invasion.
Pakkeintegritet, også kendt som beholder-lukningsintegritet, henviser til emballagesystemets evne til at forhindre tab af indhold, mikrobiel invasion og indtrængning af gasser (ilt, luft, vanddamp osv.) eller andre stoffer for at sikre at lægemidlet fortsat opfylder sikkerheds- og kvalitetskrav.pakkeintegritetstest, eller beholder-lukningsintegritetstest, CCIT, er en emballagelækagetest (herunder fysisk-kemiske eller mikrobiologiske testmetoder), der detekterer enhver brud eller søm, hvoraf nogle kan bestemme størrelsen og/eller placeringen af lækagen.
Denne tekniske vejledning er udarbejdet med henvisning til relevante nationale og internationale tekniske retningslinjer og standarder med fokus på udvælgelse og validering af forseglingsinspektionsmetoder for injicerbare emballagesystemer med det formål at lette forskningen og evalueringen af kemiske injicerbare stoffer på dette stadium.
Udarbejdelsen af denne tekniske vejledning er baseret på den aktuelle viden om problemet og vil blive revideret og forbedret med den løbende forbedring af relevante regler og forbedring af tekniske krav til lægemiddelforskning.
II. Generelle betragtninger
De vigtigste typer lækager i injektionsemballagesystemer omfatter: 1) mikrobiel indtrængen; 2) lægemiddelflugt eller ekstern væske/fast indtrængen; og 3) ændring i headspace-volumenindhold, f.eks. headspace-inert gastab, vakuumafbrydelse og/eller ekstern gasindtrængning.
Forseglingskvalitetskravene til injektionsemballagesystemet kan opdeles i: 1) behovet for at opretholde sterilitet og produktkomponentindhold uden at opretholde headspace-volumenet; 2) behovet for at opretholde sterilitet, produktkomponentindhold og headspace-volumen; 3) kravet om at opretholde sterilitet af multi-dosis emballage, det vil sige, efter emballagen er åbnet, for at forhindre mikrobiel invasion og lækage af lægemidler under brug. Forskning relateret til forsegling af injektionsemballagesystemet bør udføres i henhold til produktets egenskaber.
Injicerbart emballagesystems forseglingsevne opfylder kravene, hvilket normalt betyder, at emballagesystemet har bestået eller kan bestå den mikrobielle challenge-test. En bred forstand betyder, at der ikke er nogen lækager, der vil påvirke kvaliteten af lægemidlet. Baseret på videnskabelige undersøgelser og risikovurderinger bør de maksimalt tilladte lækagegrænser bestemmes under hensyntagen til emballagesammensætning og samling, produktindholdet og det miljø, som produktet kan blive udsat for i dets livscyklus. Et emballagesystem anses for at være godt forseglet, hvis dets lækage ikke overstiger dets maksimalt tilladte (Maksimal tilladt lækagegrænse, MALL).
Pakningssystem forseglingforskning begynder på produktudviklingsstadiet og fortsætter gennem hele produktets livscyklus. (1) i det tidlige stadie af produktudvikling bør være emballageforseglingssystem design udvælgelse og kvalitetskontrol, herunder emballage komponent system kilder, fysiske indikatorer, komponent størrelse, matching, osv.; (2) produktprocesudvikling, vær opmærksom på de vigtigste procestrin og nøgleprocesparametre relateret til forseglingen af forskning og kontrol; (3) udvikling og validering af forseglingsinspektionsmetoder, vær opmærksom på metodevalg og følsomhed, metoden skal være (4) stabiliteten af de tidlige og sene uden for de andre tidspunkter kan bruges emballagesystem forseglingstest som en alternativ til aseptisk inspektion; (5) etablering af emballagesystem forsegling inspektion og kontrolforanstaltninger i kommerciel produktion, være opmærksom på indsamling og akkumulering af lækage og forsegling testdata, nyttige til påvisning og undgåelse af operationelle afvigelser, der skader emballageforsegling; (6) post-marketing ændringer af lægemidlet kan påvirke emballageforseglingen (6) post-marketing ændringer af lægemidlet kan påvirke emballageforseglingen, bør overveje sin emballagesystem forsegling reevaluering og re-verifikation.
Ⅲ. emballagesystemet forsegling af forskningsverifikation og livscyklusstyring
1, Designvalg af emballageforseglingssystem
Designvalget af produktemballage bør baseres på kvalitetskravene for det injicerbare produkt (såsom produktets sterilitet og vedligeholdelsen af headspace), under hensyntagen til produktindholdet, produktionsprocessen, stabilitetskravene, opbevarings- og distributionsmiljøet, og den endelige anvendelse af produktet. Bestem emballageformen, vælg emballagekomponenter, og opret strenge kontrolstandarder for fysiske indikatorer, komponentdimensioner og -afvigelser, matchningskrav mv.
2, Produktprocesudvikling og validering
Produktprocesudviklingsfasen skal fokusere på de nøglefaktorer, der påvirker emballagens forseglelighed, såsom nøgletrin, procesforhold, produktionslinjer og historisk erfaring med dette emballagesystem.
Forseglingen af injektionsemballagesystemet bør valideres. For at bevise forseglingens integritet under de mest stringente betingelser fremstilles der normalt valideringsprøver for at simulere de værste forhold i processen. Testprøver bør omfatte prøver produceret under simulerede worst-case procesforhold og også tage hensyn til indvirkningen af produktopbevaring, transport, brug osv. på emballagesystemets tæthed. Formålet med emballageudvikling og efterfølgende validering er at sikre brugen af pålidelige processer, under de specificerede driftsparametre, fortsat produktion af pålidelig kvalitet, emballage for at opfylde kravene til produktet.
3, valg af emballageforsegling inspektionsmetoder
Inspektion af emballageforsegling bør tage hensyn til emballagetypen, de forventede kontrolkrav, selve lægemidlets egenskaber, produktionsprocessen og forskellige stadier af lægemidlets livscyklus kombineret med følsomheden og anvendeligheden af inspektionsmetoden baseret på risiko vurdering, valg af passende tætningsinspektionsmetoder.
Tætningsinspektionsmetoder er opdelt i to kategorier: deterministiske metoder og probabilistiske metoder.
Følgende tabel viser de almindelige tætningsinspektionsmetoder til reference.
Kategori | Testmetode | generel anvendelse | Detektionsgrænseniveau for litteraturdækning | Kvantitativ/Kvalitativ |
Probabilistisk tilgang | Mikrobiel udfordringsmetode (nedsænknings- eller aerosolmetode) | Pakker skal kunne modstå nedsænkede forhold, kan kræve værktøj til at begrænse udvidelse eller bevægelse af den bløde pakke og kan bruges til mediefyldning; almindeligvis brugt til verifikation af emballageforsegling. | Niveau 4 | Kvalitativ |
Farvevandsmetode | Skal kunne modstå nedsænkning og kan kræve værktøj for at begrænse udvidelse eller bevægelse af den bløde pakke. Primært velegnet til flydende formuleringer. | Niveau 4 | Kvalitativ eller kvantitativ | |
Luftboblefrigivelsesmetode | Pakker med headspace skal kunne modstå nedsænkning, lille volumen, mindre end et par liter | Niveau 4 | Kvalitativ | |
Deterministisk tilgang | Højspændingsudladningsmetode | Produktet har en vis ledningsevne, mens emballagekomponenterne er relativt ikke-ledende, og produktet er ikke brandfarligt | Niveau 3 | Kvantitativ |
Laser headspace Analysemetode | Gennemsigtig emballage: produkter, der kræver lavt indhold af ilt eller kuldioxid i headspace; produkter, der kræver lavt vanddampindhold; produkter med lavt internt emballagetryk | Niveau 1 | Kvantitativ | |
Masseekstraktionsmetode | Pakker med topluft eller fyldt med væske | Niveau 3 | Kvantitativ | |
Trykfaldsmetode | Med top luft emballage | Niveau 3 | Kvantitativ | |
Vakuum henfaldsmetode | Pakker med topluft eller fyldt med væske | Niveau 3 | Kvantitativ |
a Reference til de relevante nationale og internationale retningslinjer giver data om gaslækagehastighed og den tilsvarende lækageåbningsstørrelse, korrespondancen er nogenlunde ækvivalent i teorien snarere end absolut. De specifikke værdier vil variere med produktemballage, testinstrumenter, testmetodeparametre og testprøveforberedelse.
Sammenhæng mellem gaslækagehastighed og lækageåbningsstørrelse
Litteraturrapport detektionsgrænseniveau | Gaslækagehastighed（std·cm3/s） | Lækageåbningsstørrelse (μm) |
Niveau 1 | <1.4 ×=""> | <> |
Niveau 2 | 1.4 × 10-6 ~ 1.4 × 10-4 | 0.1 ~ 1.0 |
Niveau 3 | >1.4 × 10-4 ~ 3.6 × 10-3 | > 1.0 ~ 5.0 |
Niveau 4 | >3.6 × 10-3 ~ 1.4 × 10-2 | > 5.0 ~ 10.0 |
Niveau 5 | >1.4 × 10-2 ~ 0.36 | > 10.0 ~ 50.0 |
Niveau 6 | > 0.36 | > 50.0 |
Forseglingsinspektionsmetoder kan fortrinsvis detektere den maksimalt tilladte lækagegrænse for den produktdeterministiske metode, følsomheden af metoden osv. at verificere. Hvis metodens følsomhed ikke kan nå niveauet for den maksimalt tilladte lækagegrænse for produktet, eller den maksimalt tilladte lækagegrænse for produktet ikke er klar, anbefales det, at mindst to metoder (hvoraf den ene anbefales til den mikrobielle udfordring) metode) bruges til forseglingsundersøgelsen, og der bør udføres en sammenlignende undersøgelse af følsomheden af de to metoder. Den mikrobielle udfordringsmetode skal etableres med opmærksomhed på typen af mikroorganisme, koncentrationen af bakterieopløsningen, type medium og eksponeringstid.
4, Validering af inspektionsmetode for emballageforsegling
Metoder til tætningsinspektion kræver passende metodologisk validering. Fokus på undersøgelse af metodefølsomhed, følsomhed refererer til metoden pålideligt kan detektere minimum lækagehastighed eller lækagestørrelse, formålet er at finde ud af sammenhængen mellem mikrobiel invasion eller andre lækagerisici og lækageporetype/størrelse, og dermed klarlægge detektionsmetodens detektionsevne. Metodens følsomhed bekræftes ved at udfordre gentagne test af pakker med og uden lækagefejl.
Metodevalidering kræver etablering af negative og positive kontrolprøver. Negative kontroller er emballagebeholdere uden kendte lækageporer, mens positive kontroller er emballagebeholdere med kendte lækageporer skabt ved laserperforering, mikrotubuli/kapillærpiercing osv. Probabilistiske detektionsmetoder (såsom mikrobiel udfordringsmetode, farvevandsmetode osv.) validering , er brugen af flere positive kontrolprøver med forskellige porestørrelser særligt vigtig for at afklare forholdet mellem sandsynligheden for påvisning og lækporestørrelsen. Negative og positive kontroller kan samles på en måde, der er typisk for det produkt, der skal testes, ved brug af normalt procesbehandlede komponenter.
Batches og mængder af emballageprøver, der anvendes til validering, er primært baseret på kompleksiteten af det emballerede produkt, produktets kvalitetskrav og producentens tidligere erfaring og udvikles på baggrund af resultaterne af risikovurderingen.
5. Tætningskrav til stabilitetsundersøgelser
Sterilitetstjek udføres i begyndelsen og slutningen af stabilitetsundersøgelsen for injicerbare stoffer, og emballagesystemets forseglingskontrol kan i stedet anvendes på andre tidspunkter. Den anvendte tætningsinspektionsmetode bør valideres metodisk.
6,Tætningsinspektioni den foreslåede produktionsfase
Den foreslåede produktionsfase for tætningsinspektion bør bruges til at verificere testmetoden.
Sikring af forsegling af emballagesystemer afhænger hovedsageligt af godt produktdesign (emballagevalg) og kontrol af produktproduktionsprocessen, snarere end udelukkende at stole på online ydeevnetest eller endelig produktinspektion, fordi ikke alle emballagesystemers forseglingsdefekter let kan opdages.
Baseret på risikovurdering samt emballageforseglingsdata, der er akkumuleret under produktudviklings-, validerings- og produktionsfaserne, udføres kommercielle produktionsforseglingskontroller. Smelteforseglede produkter (såsom glas- eller plastikampuller) bør testes for 100 procent forseglingsevne, og forseglingsevnen af andre emballagebeholdere bør prøves i henhold til driftsprocedurer. For højrisikoprodukter såsom blød poseemballage med stor kapacitet, anbefales det, at en vis mængde prøver føjes til procesvalideringen af forseglingsinspektionen for at bekræfte gennemførligheden af de foreslåede emballagematerialer og produktionsprocesser; den videnskabelige udvikling af prøveudtagningsplaner i kommerciel produktion for at øge antallet og hyppigheden af prøver; og betingelserne for 100 procent forseglingskontrol.
7, ændringer i lægemiddelundersøgelsen efter markedsføring
Når emballagedesign, emballagematerialer og/eller produktionsprocesforhold og andre ændringer kan påvirke emballageforseglingen, bør produktemballagesystemet overvejes til reevaluering og revalidering af plombering.
IV. tilbehør
Maksimal tilladt lækagegrænse
Den maksimalt tilladte lækagegrænse, MALL er den maksimalt tilladte lækagehastighed eller lækagestørrelse for produktet, dvs. under denne lækagehastighed eller lækagestørrelse er der ingen risiko for lækage, der påvirker produktets sikkerhed og kvalitet, hvilket kan sikre, at produktet opfylder de tilsvarende fysiske, kemiske og mikrobiologiske kvalitetskrav under holdbarhed og brug.
Fastlæggelse af den maksimalt tilladte lækagegrænse for et emballagesystem er normalt baseret på videnskab og risiko og bør tage hensyn til emballagesammensætning og samling, produktindholdet og det miljø, som produktet kan blive udsat for i dets livscyklus. Nogle undersøgelser har vist, at stiv emballage med porer på ca. {{0}}.1 μm diameter har lille risiko for væskelækage, mens porer på ca. 0.3 μm i diameter udgør en risiko for mikrobiel indtrængen . Til stiv emballage, der ikke kræver vedligeholdelse af headspace, kan der anvendes en maksimal tilladt lækagegrænse på 6 × 10-6 mbar-L/s, svarende til porer med diametre mellem 0.1 og 0,3 μm . Valg af denne konservative maksimalt tilladte lækagegrænse sikrer en lavere risiko for mikrobiel indtrængen eller væskelækage, og yderligere mikrobiel eller væskeindtrængning udfordringsundersøgelser for at karakterisere størrelsen af sårbarheden udføres muligvis ikke.Mere produktteknologisk forskning påGBPI testinstrumenter.
V. REFERENCER
1. State Drug Administration Drug Review Center. Tekniske krav til konsekvent evaluering af kvaliteten og effektiviteten af generiske kemiske injektionsmidler (nr. 2, 2020)
2. God fremstillingspraksis for lægemidler (revideret i 2010) (Sundhedsministeriets bekendtgørelse nr. 79)
3. "Drug GMP Guide for Sterile Drugs" China Pharmaceutical Science and Technology Press, 2011.
4. Pharmaceutical Manufacturing Validation Guide, Chemical Industry Press, 2003.
5. USP<1207>Pakkeintegritetsevaluering-sterile produkter.
6. USP<1207.1>Pakkeintegritetstest i produktets livscyklustestmetodevalg og -validering. 7.
7. USP<1207.2>Pakkeintegritet Lækagetestteknologier. 8.
8. USP<1207.3>Pakkeforseglingskvalitetstestteknologier. 9.
PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology,
Teknisk rapport nr. 27. farmaceutisk emballages integritet. 1998. 10.
FDA. Vejledning til industrien: Container og lukkesystem
Integritetstest i stedet for sterilitetstest som en komponent i stabilitetsprotokollen for sterile produkter.
FDA. Vejledning til industrien: Beholder- og lukkesystemintegritetstest i stedet for sterilitetstest som en komponent i stabilitetsprotokollen for sterile produkter. 2008.
Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, et al. Proposed revisions to general chapter sterile product packaging-integrity evaluation < 1207>. Stimuli til revisionsprocessen. Farmakopeielt forum. 2014, 40(5). 12.
FDA. Vejledning til industrien - Containerlukningssystemer til emballering af menneskelige stoffer og biologiske stoffer (dokumentation om kemi, fremstilling og kontrol). 1999.
